歐洲藥典EP10.0溶液澄清度檢查規(guī)范

<2.2.1液體的澄清度和乳光度>

光被亞微觀粒子吸收或散射、或光密度不均勻而產(chǎn)生的效果即為乳光。當(dāng)溶液中不存在任何粒子或不均勻性，就會(huì)得到清澈的溶液。

在下述條件下檢查時(shí)，如果受檢液體的透明度與水或所用溶劑的透明度相近，或者其乳光不比參考懸浮液I（見(jiàn)表2.2.1.-1）的乳光更明顯，則認(rèn)為該受檢液體是透明的。

通過(guò)與規(guī)定的參考懸浮液I進(jìn)行比較（見(jiàn)表2.2.1.-1），以目視法檢查是否符合專(zhuān)論要求。然而，一旦儀器的適用性如下所述建立，儀器方法也可用于確定是否符合專(zhuān)論要求，并使用參考懸浮液I-IV和水或所用溶劑進(jìn)行校準(zhǔn)。

目視法

使用相同的無(wú)色透明中性玻璃試管，底座平坦，內(nèi)徑為15-25 mm，將待檢液體與下述新制備的參考懸浮液進(jìn)行比較。確保兩個(gè)試管中各層的深度相同（約40 mm）。

制備參考懸浮液5分鐘后，在漫射日光下比較液體，在黑色背景下垂直觀察。

系統(tǒng)適用性。光的擴(kuò)散必須確保參考懸浮液I可以很容易地與水區(qū)分開(kāi)，并且參考懸浮液II可以很容易地與參考懸浮液I區(qū)分開(kāi)（見(jiàn)表2.2.1.-1）。

儀器法

儀器法評(píng)估給透明度和乳光度提供了一種更具辨別力的測(cè)試手段，它不依賴(lài)于分析人員的視力。 數(shù)值結(jié)果對(duì)于過(guò)程控制和質(zhì)量監(jiān)控更有用，尤其是在穩(wěn)定性研究中。例如，可以從以前關(guān)于穩(wěn)定性的數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)外推，來(lái)確定給定批次的制劑是否會(huì)在有效期之前超過(guò)保質(zhì)期限制。

比濁法和濁度法

當(dāng)以與入射光方向成直角的角度觀察懸浮液時(shí)，由于懸浮液顆粒對(duì)光的散射（丁達(dá)爾效應(yīng)），系統(tǒng)呈現(xiàn)乳白色。進(jìn)入混濁液體的光束的一部分被透射，另一部分被吸收，其余部分被懸浮顆粒散射。懸浮顆粒的光散射效應(yīng)可以通過(guò)觀察透射光（比濁法）間接測(cè)量，也可以通過(guò)測(cè)量散射光（濁度法）直接測(cè)量。比濁法和濁度法在低濁度范圍內(nèi)更可靠，濁度值和檢測(cè)器信號(hào)之間存在線性關(guān)系。隨著濁度的增加，并非所有粒子都暴露在入射光下，其他粒子的散射或透射輻射在到達(dá)探測(cè)器的過(guò)程中會(huì)受到阻礙。

對(duì)于定量測(cè)量，校準(zhǔn)曲線的構(gòu)建至關(guān)重要。線性必須基于至少4個(gè)濃度水平。參考懸浮液必須顯示足夠穩(wěn)定的濁度，并且必須在明確的條件下產(chǎn)生。

比率模式下的測(cè)量

由于顏色會(huì)產(chǎn)生負(fù)干擾，衰減入射光和散射光，降低濁度值，因此使用具有比率模式的儀器測(cè)定有色液體的乳光。 這種影響是如此之大，即使是中等顏色的樣品，以至于不能使用傳統(tǒng)的濁度計(jì)。

在比濁法或濁度法中，通過(guò)比率模式，確定透射測(cè)量與90°散射光測(cè)量的比率。該程序補(bǔ)償因樣品顏色而減弱的光線。具有比率模式的儀器使用光譜靈敏度約為550 nm的鎢燈作為光源，在2700 K的燈絲色溫下工作。也可以使用其他合適的光源。硅光電二極管和光電倍增管常用作探測(cè)器，記錄樣品散射或透射光的變化。由主探測(cè)器測(cè)量90±2.5°處的散射光，其他探測(cè)器測(cè)量前后散射（反射光）以及透射光。通過(guò)計(jì)算測(cè)得的90°散射光與前向散射光和透射光值分量之和的比值，可以獲得結(jié)果。

使用的儀器根據(jù)已知濁度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行校準(zhǔn)，并能夠自動(dòng)測(cè)量濁度。測(cè)試結(jié)果直接從儀器中獲得，并與各專(zhuān)論中的規(guī)范進(jìn)行比較。

或者，也可以通過(guò)使用最大發(fā)射波長(zhǎng)為860 nm、光譜帶寬為60 nm的紅外發(fā)光二極管（IR LED）作為儀器光源來(lái)消除樣品顏色的影響。

儀器要求

可使用符合以下特征并使用下述參考懸浮液驗(yàn)證的儀器代替目視檢查，以確定是否符合專(zhuān)論要求。

測(cè)量單位：NTU（濁度測(cè)量單位）。NTU是基于福爾馬肼一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)品的濁度。也可使用FTU（福爾馬肼濁度單位）或FNU（福爾馬肼濁度單位），相當(dāng)于NTU的在低濁度區(qū)域（最高40 NTU）。這些單位適用于所有3種儀器方法（比濁法、濁度法和比率模式）。

–測(cè)量范圍：0.01-1100 NTU

–分辨率：0-9.99 NTU范圍內(nèi)為0.01 NTU；10.0-99.9 NTU范圍內(nèi)為0.1 NTU；對(duì)于大于100 NTU的范圍，則為1 NTU

–準(zhǔn)確度：范圍在0-20 NTU之間，讀數(shù)準(zhǔn)確度偏差為±（讀數(shù)的10%+0.01 NTU）；范圍在20-1100 NTU時(shí)，讀數(shù)準(zhǔn)確偏差為±7.5%。

–重復(fù)性：在0-20 NTU范圍內(nèi)重復(fù)性為±0.05 NTU；在20-1100 NTU范圍內(nèi)讀數(shù)重復(fù)性為±2%。

測(cè)量范圍或分辨率、精度和重復(fù)性能力不同于上述測(cè)量范圍或分辨率、精度和重復(fù)性能力的儀器經(jīng)過(guò)有效驗(yàn)證，也能夠應(yīng)用于預(yù)期用途。

儀器性能的控制

–校準(zhǔn)：使用至少4種福爾馬肼參考懸浮液進(jìn)行校準(zhǔn)，覆蓋感興趣的測(cè)量范圍。可使用本章所述的參考懸浮液或根據(jù)主要參考懸浮液校準(zhǔn)的適當(dāng)參考標(biāo)準(zhǔn)。

–雜散光：在0-10 NTU范圍內(nèi)<0.15 NTU；在10-1100 NTU范圍內(nèi)<0.5 NTU。雜散光是指到達(dá)濁度檢測(cè)器的光，而不是樣品散射的結(jié)果。雜散光總是一種正干擾，是低范圍濁度測(cè)量中的一個(gè)重要誤差源。雜散光的來(lái)源包括：樣品池中的缺陷和劃痕、光學(xué)系統(tǒng)的內(nèi)部反射、光學(xué)元件或樣品池被灰塵污染、以及電子噪聲。儀器設(shè)計(jì)也會(huì)影響雜散光。在比率模式測(cè)量中，雜散光的影響可以忽略不計(jì)。

還必須驗(yàn)證待分析特定物質(zhì)/產(chǎn)品的試驗(yàn)方法，以證明其分析能力。儀器和方法應(yīng)與待檢物質(zhì)的屬性一致。

標(biāo)準(zhǔn)品和樣品的測(cè)量應(yīng)在相同的溫度條件下進(jìn)行，最好在20 °C和25 °C之間。

參考懸浮液

福爾馬肼有幾個(gè)理想的特性，使其具有成為一個(gè)優(yōu)秀的濁度液標(biāo)準(zhǔn)劑。它可以從經(jīng)過(guò)分析的原材料中重復(fù)制備；其物理特性使其成為理想的光散射校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)；福爾馬肼聚合物由不同長(zhǎng)度的鏈組成，這些鏈折疊成隨機(jī)構(gòu)型，這會(huì)產(chǎn)生各種各樣形狀和尺寸的顆粒，從而可以分析真實(shí)樣品中發(fā)現(xiàn)的不同顆粒大小和形狀；可用于制備穩(wěn)定稀釋濁度標(biāo)準(zhǔn)品的穩(wěn)定福爾馬肼懸浮液是可商購(gòu)的，并可在與所述制備的標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行比較后使用。

下述參考懸浮液制備的所有步驟均在25±3°C下進(jìn)行。

硫酸肼溶液。 將 1.0 g 硫酸肼溶解在水中，并用相同的溶劑稀釋至100.0 mL。 靜置 4-6 小時(shí)。

初級(jí)乳白色懸浮液（福爾馬肼懸浮液）。在100 mL磨砂玻璃塞燒瓶中，將2.5 g六亞甲基四胺溶解在25.0 mL水中。添加25.0 mL硫酸肼溶液?；旌喜㈧o置24小時(shí)。如果該懸浮液儲(chǔ)存在無(wú)表面缺陷的玻璃容器中，則可穩(wěn)定2個(gè)月。懸浮液不得粘附在玻璃上，使用前必須*混合。

乳白色的標(biāo)準(zhǔn)濁度液。用水將15.0 mL初級(jí)乳白色懸浮液稀釋至1000.0 mL。該懸浮液是新制備的，可儲(chǔ)存24小時(shí)。

參考懸浮液。根據(jù)表2.2.1-1制備參考懸浮液。使用前混合并搖勻。

在比率模式下，參考懸浮液I-IV的測(cè)量結(jié)果顯示，濃度與測(cè)量的NTU值之間存在線性關(guān)系（見(jiàn)表2.2.1.-2）。

解決方案：

上海胤煌科技針對(duì)藥劑的澄清度檢查推出了以下產(chǎn)品：

1、澄清度檢查專(zhuān)用傘棚燈

HN-100A型和HN-200A型澄清度檢查專(zhuān)用傘棚燈符合各國(guó)藥典中目視法檢測(cè)溶液澄清度的儀器要求，具有光林帶型光源，能有效減少目視過(guò)程中光對(duì)眼睛的刺激，其照度可達(dá)5000 Lux。其中HN-200A型專(zhuān)用傘棚燈增加了RGB三色光源，可以對(duì)有色樣品進(jìn)行澄清度檢測(cè)。

2、YH-CLS-1201澄清度檢查分析儀

此儀器采用全彩液晶觸摸屏進(jìn)行操作控制，可以直接檢測(cè)注射用原料藥和注射劑的澄清度，并具備四級(jí)權(quán)限管理和審計(jì)追蹤功能，*GMP的數(shù)據(jù)完整性要求，是進(jìn)行液體一致性評(píng)價(jià)的有效儀器。