包括生物制藥在內(nèi)的注射劑藥物（非腸道藥物）通常使用玻璃瓶作為主要容器。腸胃外產(chǎn)品中可見顆粒的存在可能會給患者帶來安全隱患[1]。腸胃外產(chǎn)品召回的原因之一是存在可見顆粒[2]。藥品制造商負責確保裝量玻璃瓶適用于其產(chǎn)品和工藝。玻璃用作醫(yī)藥產(chǎn)品容器的基礎是具有化學惰性、物理和尺寸穩(wěn)定性以及優(yōu)異的透明度。藥品及玻璃容器不應與內(nèi)容藥物發(fā)生物理或化學作用[3]。

然而，玻璃不是惰性的，它可以被不同的溶液介質[4-6]侵蝕。其性能受玻璃管制成的小瓶的制造工藝的影響[7]。2010年9月，安進（Amgen）和美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）通知衛(wèi)生保健專業(yè)人士，為了預防起見，召回了一些Epogen和Procrit（Epoetin alfa）小瓶，因為這些小瓶可能含有幾乎看不見的極薄玻璃片（薄片）[8]。

在非腸道產(chǎn)品的生命周期中，玻璃容器的內(nèi)表面受到各種應力，包括化學應力、熱應力和機械應力，這些應力可能導致玻璃容器產(chǎn)生各種不同尺寸、形狀和形態(tài)的玻璃顆粒。在Wen[9]等人的研究中，他們根據(jù)玻璃顆粒的物理和化學特性將顆粒分為三類：玻璃碎片、玻璃薄片和硅膠。

注射劑中不同類型的玻璃顆粒來源

玻璃碎片是由于機械力而從玻璃容器上脫落的固體玻璃碎片。它們通常在三維上很厚，具有不規(guī)則的輪廓，并且在觀察時以稀疏的數(shù)量存在（例如，每個容器1或2個），并且由罕見的機械事件引起。機械力可能來自運輸過程中的震動，也可能來自瓶塞的加蓋和摘帽。在運輸過程中發(fā)生晃動的情況下，受影響的部位通常位于藥瓶肩部區(qū)域。

玻璃薄片，通常非常薄、易碎、反光，在觀察時存在相對豐富（每個容器多片），長度和寬度多分散。玻璃薄片通常是由玻璃表面的損壞引起，它們是從玻璃容器的內(nèi)表面剝離的薄玻璃板，分層是由于化學或機械應力削弱了玻璃網(wǎng)絡而發(fā)生。

硅膠顆粒通常是無定形的，呈半透明至白色，觀察時大量存在（每個容器多個），在高溫下儲存時可能會溶解。它們是無定形沉淀或硅酸聚集體，這是由于玻璃瓶在不利條件下（例如，中性至堿性pH溶液并儲存更長時間）發(fā)生了玻璃溶解[10]。

YH-FIPS流式動態(tài)圖像法粒度儀檢測注射劑中的玻璃顆粒

玻璃瓶已被用作包括生物制藥在內(nèi)的非腸道藥物的主要容器，不同類型的玻璃相關顆粒，雖然形成的可能性較低，但仍然可能會被意外引入至非腸道藥物甚至人體中。對這些玻璃相關顆粒的正確分類和研究可能有助于了解它們的形成，改善制備工藝的控制，減少藥物制劑中的玻璃相關顆粒，并向患者提供安全的非腸道藥物。

采用視覺方法對注射劑 中的玻璃顆粒進行篩查存在一定的局限性，胤煌科技（YinHuang Technology）推出的YH-FIPS流式動態(tài)圖像法粒度儀具有算法輕松識別注射劑中的玻璃顆粒。

圖1：YH-FIPS系列流式動態(tài)圖像法粒度儀

技術優(yōu)勢：

√ 寬廣的檢測范圍（0.2 μm-3 mm）、檢測濃度可高達1*10⁷個/mL；

√ 專業(yè)遠心變倍鏡頭，兼容不同類型粒子測試，杜絕形貌畸變；

√ 引入FIPS超分辨算法及AI智能算法等多種算法，確保數(shù)據(jù)準確性；

√ 數(shù)據(jù)同時給出粒子形貌、尺寸分布等信息，以達到最“真"統(tǒng)計；

√ 符合21 CFR part 11及GMP對數(shù)據(jù)完整性的要求。

圖2：使用YH-FIPS系列流式動態(tài)圖像法粒度儀對某注射劑進行檢測得到的玻璃顆粒的部分圖片，玻璃顆粒的典型圖像特征是具有一定的透明度與光澤。

胤煌科技(YinHuang Technology)是一家專注于為醫(yī)藥、半導體及化工材料等行業(yè)提供檢測分析設備及技術服務的高科技公司，致力于為客戶提供全面、準確的檢測分析和解決方案。主營產(chǎn)品包括不溶性微粒分析儀，可見異物檢查分析儀，原液粒度及Zeta電位分析儀，CHDF高精度納米粒度儀，高分辨納米粒度儀，溶液顏色測定儀，澄清度測定儀等，公司自主研發(fā)的YH-MIP系列顯微計數(shù)法不溶性微粒儀、YH-FIPS系列流式動態(tài)圖像法粒度儀，YH-FIPS系列微流成像顆粒分析儀已經(jīng)在生物醫(yī)藥、半導體及材料化工領域得到廣泛應用.

[1]. Doessegger, L.; Mahler, H. C.; Szczesny P. The potential clinical relevance of visible particles in parenteral drugs. J Pharm. Sci. 2012, 101 (8), 2635–2644.

[2]. Shabushnig, J. G. Visual inspection—more than separating good from bad. Seminar of the New

England Chapter of the Parenteral Drug Association, Lexington, MA, February 9, 2005.

[3]. Chapter 3.2.1 Glass Containers for Pharmaceutical Use. European Pharmacopoeia, 7th ed.; p 363.

4. Brown, J. B.; Watts, A. S. Some studies on reactions between glasses and phosphate solutions. J. Amer. Ceram. Soc. 1937, 20 (1-12), 245–250.

[5]. Dimbleby, V. Glass for pharmaceutical purposes. J. Pharm. Pharmacol. 1953, 5 (1), 969 –989.

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[10]. Hair, A.; Li, G.; Thirumangalathu, R.; Piedmonte,D.; Nashed-Samuel, Y.; Karamujic, L.; Dharma-varam, V.; Wen, Z. Q.; Fujimori, K.; Jing, W.; Sethuraman, A.; Swift, R.; Ratnaswamy, G. Implication of silica dissolution in neutral pH formulation. J. Pharm. Sci. Submitted.